智通財經APP瞭解到，5月9日，宜明昂科-B(01541)在上海舉辦了首屆研發日，邀請多位中外血液瘤、淋巴瘤領域的資深專家，與宜明昂科創始人、董事長田文志博士及其團隊一起，為業內同仁、投資者和媒體帶來了一場圍繞CD47和腫瘤免疫治療的科學盛宴。通過對CD47這個機遇和挑戰並存的靶點進行系統的分析，以及公司核心產品CD47靶向藥物差異化的分子設計和優異的臨牀數據分享，為我國抗腫瘤新藥的開發提供了充滿希望的解題思路。

宜明昂科作為一家科研為導向的生物技術公司，在研產品均圍繞先天免疫及適應性免疫佈局，主要覆蓋腫瘤領域，也針對自身免疫及代謝系統疾病。其中創新CD47靶向藥物替達派西普
(Timdarpacept, 項目編號: IMM01) 最具代表性。招股書顯示，該產品是國內首個進入臨牀階段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前替達派西普
(Timdarpacept)正在被開發用於與其他藥物聯合治療多種血液瘤和實體瘤。

CD47靶點僵局——高風險與高回報並存

CD47是一個關鍵的巨噬細胞檢查點，在多種腫瘤細胞表面都有表達，其通過與巨噬細胞表面的SIRPα結合，傳遞“別吃我”信號，從而使其逃逸巨噬細胞的攻擊，曾被認為是繼PD-1/PD-L1之後潛力巨大的腫瘤免疫靶點。然而，在過去兩年時間裏，全球範圍內不少藥企都在CD47靶向藥物的研發上折戟。作為CD47靶點先行者的吉利德，其CD47單抗Magrolimab的兩個核心臨牀試驗都以失敗告終，另外兩家大藥企艾伯維、羅氏的CD47研發也都碰壁。

究其原因，免不了談及CD47這個靶點的特殊性。宜明昂科創始人田文志博士在本次研發日上介紹到：“CD47除了在腫瘤細胞表面表達，也在血細胞，尤其是紅細胞表面表達，而抗體的高親和力導致其與紅細胞不可避免的結合。即使有的抗體通過設計優化減少跟紅細胞的結合，但也很難避免與其它血液細胞結合帶來的“抗原沉默”效應，即：由於親和力過高，受體佔位太強，藥物進入血液後先與正常血細胞結合。為了使足夠的藥物能進入腫瘤部位發揮療效，必須加大劑量，從而增加了安全性風險。”

宜明昂科創始人田文志博士

圖1：吉利德公佈的Magrolimab親和力，KD = 2-14.3pM

圖2：吉利德公佈的Magrolimab外周血受體佔位高，導致“抗原沉默”效應，用藥劑量高達30mg/kg

此外，也是因為抗體親和力過強，為了減少對紅細胞的殺傷，大部分CD47抗體優先選擇Fc端效應較弱的IgG4，既不能充分激活巨噬細胞“吃我”信號，也不能介導ADCC(抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用)和CDC作用(補體依賴的細胞毒性作用)。僅靠抗體阻斷“別吃我”信號顯然不足以發揮最優的抗腫瘤活性，因此在臨牀設計上通常都需要與其他能激活“吃我”信號的藥物(如赫賽汀、雷莫盧單抗)聯用。

破局CD47靶點—— 替達派西普實現療效和安全性的完美平衡

在CD47靶向藥物的攻堅之路上，2015年成立於上海張江的宜明昂科創始人田文志博士早在2010年尚在美國從事抗體藥物開發工作時就已開始了對於CD47靶點的探索。憑藉對該靶點的深度理解，科學思考和精妙的分子設計，其重點候選產品替達派西普(IMM01)實現了療效和安全性的完美平衡。

圖3: IMM01的分子設計和作用機制

替達派西普是SIRPα-Fc融合蛋白。為解決CD47分子的安全性問題，
IMM01與CD47結合區域採用了一個工程化的人類SIRPα結構域，在體外研究中，該結構域顯示不與人體紅細胞結合，具有很強的安全性優勢。此外，對該結構域採取了去糖基化的修飾，降低了分子的免疫原性。IMM01的親和力KD為~3nM
(約為Magrolimab的千分之一)，適中的親和力使得IMM01的外周血受體佔位維持在10-15%的水平(Magrolimab用藥後14天為90%以上)，從而避免了抗原沉默，II期推薦劑量僅為2.0
mg/kg(CD47抗體劑量通常在20至45 mg/kg之間)。良好的安全性使得IMM01能夠使用更強效的IgG1
Fc片段，同時阻斷“別吃我”信號和激活“吃我”信號，充分激活巨噬細胞，實現卓越的單藥活性。陸續披露的臨牀研究數據也進一步證明，或許只是先前的解題思路錯了，而並非CD47靶點敗了。

2023年12月，替達派西普用於治療抗PD-(L)1抗體治療失敗後的經典霍奇金淋巴瘤(cHL)的II期臨牀研究結果已入選了2023年美國血液學會(ASH)年會口頭報告。現場數據顯示：替達派西普聯合替雷利珠單抗治療既往抗PD-(L)1抗體治療失敗後的cHL患者客觀緩解率(ORR)達65.2%，完全緩解率(CR)為17.4%，疾病控制率(DCR)為100%。另外，IMM01聯合替雷利珠單抗治療耐受性良好，沒有患者發生因藥物相關不良反應導致的永久停藥情況。

在本次宜明昂科研發日上，中國醫學科學院北京協和醫學院血液病研究所王建祥教授分享了替達派西普聯合阿扎胞苷治療初治的高危骨髓增生異常綜合徵(MDS)適應症的II期數據，在51例可評估的患者中，ORR達到64.7%，
CR達到29.4%，在治療時間超過4個月的患者中，ORR 達到 85.3% ，CR達到44.1%，而在治療時間超過6個月的患者中，ORR達到87.5%，
CR達到54.2%。顯示出隨着治療時間的延長，療效持續提高。

中國醫學科學院北京協和醫學院血液病研究所王建祥教授

今年6月的美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會上，宜明昂科將有5項臨牀研究成果展示，其中兩項口頭報告，分別為：替達派西普聯合替雷利珠單抗治療既往抗PD-(L)1抗體治療失敗後的cHL的II期臨牀數據及替達派西普聯合阿扎胞苷治療初治的高危MDS適應症的II期臨牀數據。核心產品兩項II期數據成功入選口頭報告，表明行業權威對該項目臨牀數據的高度認可，以及對CD47靶向藥物的研發前景的巨大期待。

專注先天和適應性免疫療法——核心產品進入註冊臨牀，商業化可期

4月17日，宜明昂科宣佈，替達派西普聯合替雷利珠單抗針對PD-(L)1單抗難治的cHL Ⅲ期臨牀研究方案獲國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)
許可，標誌着公司在CD47靶向藥物研究之路上的重要里程碑。

宜明昂科創始人、董事長田文志博士介紹：“替達派西普通過雙重機制充分激活巨噬細胞，可以讓“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，並可以通過遞呈腫瘤抗原給T淋巴細胞，誘導更多的腫瘤特異性T細胞反應，從而恢復並擴大了患者對替雷利珠單抗的敏感性及療效反應。另外，臨牀數據也很好地印證了宜明昂科的科學判斷。”

基於IMM01安全有效的分子設計，宜明昂科還研發了幾個CD47的雙特異性分子，包括IMM0306 (CD47×CD20)，IMM2902
(CD47×HER2)，及IMM2520 (CD47×PD-L1)
。其中IMM0306已經進入II期臨牀，該項目的兩項臨牀創新研究成果入選了2024年ASCO年會。

此外，公司還佈局了其他先天免疫和適應性免疫的相關品種，包括：IMM47 (CD24)、IMM2510
(VEGF×PD-L1)(I期數據將在今年6月ASCO年會上以在線形式展示)、IMM27M (CTLA-4，ADCC+) 及IMM40H (CD70)
等。對於自身免疫和代謝系統疾病，宜明昂科除圍繞CD47靶點藥物進行相關探索外，亦有佈局極具潛力的ActRII靶點。